10余款创新药3期临床获积极结果，来自默沙东、拜耳、百济神州、信达生物等公司！

根据公开资料，2022年以来，全球范围内又有一批创新药在3期临床试验中获得积极结果。3期临床是新药研发路上尤其重要和关键的一环，它的成功往往预示着该药可以很快提交上市申请或者有望迎来新的适应症。本文将分享部分在今年宣布3期临床取得积极结果的创新药，看看它们将有望给哪类患者带来新的治疗选择?(按公司宣布时间排序) 1、ObsEva公司：linzagolix 作用机制：GnRH拮抗剂 适应症：子宫内膜异位症相关疼痛 Linzagolix是一款新型口服GnRH受体拮抗剂，它可通过结合和阻断脑垂体中的GnRH受体，减少卵巢的雌激素生成。1月6日，ObsEva公司宣布linzagolix在治疗中重度子宫内膜异位症相关疼痛(EAP)患者的一项3期临床试验中获得积极结果。试验结果表明，200mg剂量水平的linzagolix与反向添加治疗(ABT)联用达到了共同主要疗效终点：即在第3个月时，与安慰剂相比，更多患者痛经和非经期盆腔疼痛症状显著减轻。同时，与安慰剂相比，患者在接受75mg剂量水平的linzagolix单药治疗3个月时也表现出显著地痛经改善，但未达到非经期盆腔疼痛减轻的共同主要终点。此外，两种剂量水平的linzagolix均显示出良好的耐受性。 2、BioMarin 公司：valoctocogene roxaparvovec 作用机制：基因疗法 适应症：血友病A成人患者 Valoctocogene roxaparvovec是一款使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子VIII的转基因在研基因疗法，拟开发用于治疗严重血友病A成人患者。该疗法已获得美国FDA授予的再生医学先进疗法认定(RMAT)和突破性疗法认定。 1月9日，BioMarin公司宣布valoctocogene roxaparvovec在一项3期临床试验中达到主要终点和次要终点。试验结果显示：接受这种基因疗法一次治疗的患者，在治疗两年后的年出血率(ABR)较基线降低85%，优于凝血因子VIII预防治疗。此外，这款在研基因疗法也表现出了持续和良好的耐受性。基于这一试验数据，BioMarin公司计划在2022年第二季度重新向FDA递交该在研疗法的生物制品许可申请(BLA)。 3、优时比(UCB)：bimekizumab 作用机制：抗IL-17A/F抗体 适应症：中轴型脊柱关节炎、活动性银屑病关节炎 Bimekizumab是一款人源化单抗，能够特异性地中和白细胞介素17A(IL-17A)和IL-17F。IL-17A与IL-17F是两种驱动多种慢性炎症的关键细胞因子，它们在多种发炎的人体组织中均上调，并与其他促炎细胞因子协同作用，放大炎症反应。Bimekizumab可以同时结合这两种细胞因子，阻止它们与细胞表面表达的IL-17受体相互作用，从而可以更好地发挥抗炎症的功能。2021年9月，该药已获欧盟批准治疗中重度斑块状银屑病患者。 1月18日，优时比宣布bimekizumab在治疗活动性非放射学中轴型脊柱关节炎(nr-axSpA)成人患者的3期临床中获得积极中期分析结果。试验结果表明：治疗第16周时，与安慰剂相比，bimekizumab组达到试验主要终点，获得国际脊柱关节炎协会评估40%(ASAS40)应答的患者比例表现出具有统计学显著性和临床意义的改善;同时，该研究也达到了所有重要的次要终点。基于这一试验数据，优时比计划在2022年第三季度在美国和欧盟提交该药治疗nr-axSpA的监管申请。 1月21日，优时比再次宣布，bimekizumab治疗活动性银屑病关节炎(PsA)的第二项3期临床试验达到研究的主要终点和所有重要次要终点。试验数据显示：治疗第16周时，与安慰剂相比，更多接受bimekizumab治疗的患者达到美国风湿病学会(ACR)50应答标准(疾病体征和症状较基线改善50%以上);此外，第16周时，与安慰剂组相比，bimekizumab组患者的身体功能、皮肤症状清除率、身体健康状况和低疾病活动度指标均表现出具有临床意义的显著改善。基于获得的积极结果，优时比计划于2022年第三季度在美国和欧盟提交该药治疗PsA的监管申请。 4、默沙东(MSD)：Keytruda 作用机制：抗PD-1单抗 适应症：二线治疗肝癌 Keytruda(pembrolizumab)是一种抗PD-1单克隆抗体，已在全球范围内获批治疗许多不同类型的癌症。1月19日，默沙东公司宣布，Keytruda与最佳支持治疗(BSC)联用在一项针对肝癌的3期临床中达到主要研究终点。试验数据显示：在接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌(HCC)亚洲患者中，与安慰剂+BSC相比，Keytruda+BSC使患者死亡风险降低了21%，将患者疾病进展或死亡风险降低26%;同时，Keytruda+BSC显著改善了患者的中位总生存期(14.6个月VS13.0个月)，无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。 5、：替雷利珠单抗 作用机制：抗PD-1抗体 适应症：一线治疗胃癌 替雷利珠单抗是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。该药已在中国获批多项适应症，涉及非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌和肝细胞癌等多种癌症。 1月24日，百济神州宣布替雷利珠单抗在全球性3期临床试验RATIONALE 305中取得积极结果，该研究旨在评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期、不可切除或转移性胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者的疗效和安全性。期中分析数据显示：替雷利珠单抗联合化疗在表达PD-L1的患者中达到了总生存期(OS)的主要终点，需进一步随访以评估意向治疗患者人群的总生存期获益;安全性与此前试验中的观察一致，替雷利珠单抗与化疗联用未出现新的安全性警示。 6、Daewoong公司：enavogliflozin 作用机制：SGLT-2抑制剂 适应症：2型糖尿病 Enavogliflozin是一款在研SGLT-2抑制剂，拟开发用于治疗2型糖尿病。1月25日，Daewoong公司宣布enavogliflozin在治疗2型糖尿病患者的两项3期临床试验中显示出积极的治疗效果。试验数据显示：与安慰剂组相比，enavogliflozin单药治疗显著降低患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平;与由一款获批的SGLT-2抑制剂和二甲双胍构成的对照组相比，enavogliflozin与二甲双胍联用达到了非劣效性标准。基于获得的积极数据，Daewoong公司计划尽快递交该药的监管申请。 7、Sierra Oncology公司：momelotinib 作用机制：JAK抑制剂 适应症：骨髓纤维化患者 骨髓纤维化是一种罕见的血液癌症，由JAK-STAT信号传导失调所致，以全身症状、脾脏肿大和进行性贫血为特征。Momelotinib是一种强效的在研选择性口服JAK1、JAK2和ACVR1抑制剂。根据Sierra Oncology公司早前发布的新闻稿，momelotinib是首款针对骨髓纤维化所有关键性症状均显示出积极改善的JAK抑制剂。 1月25日，Sierra Oncology公司宣布momelotinib在治疗骨髓纤维化患者的关键性3期临床试验中达到所有主要和关键次要终点，这些患者之前曾接受过获批JAK抑制剂治疗。临床试验数据显示：试验在第24周达到其主要终点，相比安慰剂组，momelotinib组有更多患者达到总体症状评分比基线降低50%以上的标准。此外，试验也达到关键次要终点。基于这些积极结果，Sierra Oncology公司计划在今年第二季度向美国FDA递交该药的上市申请。 8、Madrigal公司：resmetirom 作用机制：THR-β选择性激动剂 适应症：非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体在肝功能中发挥核心作用。THR-β受体在维持肝脏的正常功能中起着关键的作用。Resmetirom是一款靶向肝脏的潜在“first-in-class”甲状腺激素受体(THR)-β口服选择性激动剂。前期的研究已证实了resmetirom的安全性：即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。 1月31日，Madrigal公司宣布，resmetirom治疗NASH的一项3期临床试验达到了安全性主要终点：第52周时，与安慰剂相比，80mg或100mg的resmetirom表现出良好的耐受性。此外，试验也达到了关键性次要终点：resmetirom可显著减少患者的肝脏脂肪，并降低导致动脉粥样硬化的脂质。 9、Seagen/武田(Takeda)：Adcetris 作用机制：靶向CD30的抗体偶联药物(ADC) 适应症：经典型霍奇金淋巴瘤 Adcetris(brentuximab vedotin)是一款抗体偶联药物，由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可裂解连接子与微管破坏剂MMAE连接。此前，Adcetris已获批用于治疗某些类型的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤，包括既往未经治疗的III/IV期cHL和既往未经治疗的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。 2月3日，Seagen公司宣布Adcetris联合化疗一线治疗晚期经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的一项3期临床试验获得积极结果。试验数据显示：在中位随访时间大约为6年时，与接受化疗的患者相比，Adcetris联合化疗将患者的死亡风险降低了41%;此外，Adcetris的安全性特征与既往研究一致，未观察到新的安全性信号。 10、优时比：zilucoplan 作用机制：大环肽类C5补体抑制剂 适应症：全身性重症肌无力(gMG) Zilucoplan是一款经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂，可以与末端补体激活途径的组分C5特异性结合，防止C5被C5转化酶裂解为补体成分C5a和C5b，进而阻止膜攻击复合物(MAC)的下游组装和活性。此外，该药与对应于C5b的C5结构域结合还可阻断C5b与补体成分C6的结合。通过抑制末端补体途径激活和MAC下游组装的双重作用机制，zilucoplan可防止它们破坏离子通道传导和神经肌肉信号传递。目前，该药正被开发用于治疗gMG以及其他基于补体介导的罕见疾病。 2月4日，优时比宣布zilucoplan在一项3期临床试验中达到了主要终点和所有关键次要终点。数据显示：与安慰剂相比，接受zilucoplan治疗的全身性重症肌无力成人患者症状显著改善;此外，该药也显示出良好的安全性与耐受性。基于这些数据，优时比计划在2022年晚些时候开始在美国、欧盟和日本推进zilucoplan治疗该适应症的监管申请。 11、百时美施贵宝(BMS)：mavacamten 作用机制：心肌肌球蛋白别构抑制剂 适应症：梗阻性肥厚型心肌病 Mavacamten是一款潜在“first-in-class”心肌肌球蛋白别构抑制剂，靶向梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)的潜在病理生理学，有望减少患者的心脏过度收缩症状。在临床期和临床前研究中，mavacamten可以降低心壁应激的生物标志物，减轻过度的心肌收缩力，减少LVOT梯度和增加舒张顺应性。美国FDA已授予mavacamten突破性疗法认定，并已受理其针对oHCM的新药上市申请，PDUFA日期为2022年4月28日。在中国，该药也已被纳入突破性治疗品种。 2月16日，BMS公司宣布mavacamten的一项3期临床试验获得积极结果。该试验在符合室间隔缩小治疗条件的症状性oHCM成人患者中开展，研究主要终点是由第16周时或之前决定进行室间隔缩小治疗的患者数目，和16周时仍然符合接受室间隔缩小治疗标准的患者数目构成的复合终点。3期数据显示，mavacamten在第16周时达到了研究的主要终点。BMS公司将在未来的会议上公布这一临床试验的具体数据。 12、：IBI306 作用机制：PCSK-9抑制剂 适应症：高胆固醇血症 IBI306是信达生物自主研发的一款IgG2全人源抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK-9)单克隆抗体，其能特异性结合PCSK-9分子，通过减少PCSK-9介导的低密度脂蛋白受体(LDLR)内吞来增加LDLR水平，继而增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除，降低LDL-C水平。 2月17日，信达生物宣布IBI306在两项中国关键注册临床研究中均达到主要终点：一项名为CREDIT-1的研究结果显示，在中国非家族性高胆固醇血症[non-FH]合并高危/极高危心血管风险患者中，IBI306各剂量组连续治疗48周后，LDL-C相对基线下降水平较安慰剂组均有显著改善;另一项名为CREDIT-4的研究结果显示，在中国non-FH和杂合子型家族性高胆固醇血症[HeFH]患者中，IBI306治疗12周后LDL-C相对基线下降水平较安慰剂组也有明显改善;此外，IBI306在上述两项研究期间总体安全性良好。信达生物在新闻稿中表示，预计将在2022年提交IBI306的新药上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。 13、拜耳(Bayer)：达罗他胺 作用机制：雄激素受体抑制剂 适应症：前列腺癌 达罗他胺(darolutamide)是一款口服雄激素受体抑制剂(ARi)，其分子结构独特，与受体具有高亲和力，可抑制受体功能和前列腺癌细胞的生长。该药已在全球范围内60多个国家和地区获批用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌患者。在中国，该药于2021年2月获批，并被纳入2021年版中国国家医保目录，适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者。 2月22日，拜耳中国发布新闻稿称，达罗他胺联合雄激素剥夺疗法(ADT)加多西他赛在关键性3期临床试验ARASENS中取得积极结果。试验数据显示：与ADT加多西他赛相比，达罗他胺联合ADT加多西他赛将转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的死亡风险降低了32.5%。该研究结果已在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO-GU)研讨会上以口头报告形式公布，并已在《新英格兰医学杂志》上发表。 14、/G1 Therapeutics：曲拉西利 作用机制：CDK4/6抑制剂 适应症：广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC) 曲拉西利(trilaciclib)是G1 Therapeutics公司开发的一款短效CDK4/6抑制剂，它通过抑制CDK4/6的活性，将骨髓中的造血干/祖细胞等暂时地阻滞在细胞周期的G1期，让细胞暂时停止分裂，从而“躲过”化疗药物的杀伤。先声药业拥有该药在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益。目前，该药已获得FDA批准上市，用于降低ES-SCLC患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率。 2月23日，先声药业宣布曲拉西利针对广泛期小细胞肺癌的中国注册3期临床试验达到主要研究终点。研究显示，在中国小细胞肺癌患者中，曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。值得一提的是，2021年11月，中国国家药监局药品审评中心(CDE)受理了曲拉西利的新药上市申请，并将其纳入优先申请，针对的适应症为“在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的ES-SCLC患者中预防性使用曲拉西利，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率”。 除了上述新药，还有一些创新药也于今年宣布在3期临床中取得积极结果。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望它们在后续的研究中顺利进行，早日造福广大病患。 本文编选自医药观澜微信公众号，智通财经编辑：杨万林